细胞图谱抢跑者郭国骥 “ 世界领先”背后的日与夜

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细胞图谱抢跑者郭国骥 “世界领先”背后的日与夜

当全球航天人正为“重返月球”疯狂时,生命科学的“新登月计划”也在向纵深推进。上亿资金,全球顶尖团队,汇聚“人类细胞图谱计划”。然而一年前,世界第一张哺乳动物细胞图谱在中国实验室诞生时,人们不由惊叹,“一个初出茅庐的年轻教授单挑了整个领域”

本刊记者 陈竹沁 发自北京 / 编辑 周建平 rwzkjpz@163.com

这并不是一次顺利的采访。坐在郭国骥先生对面,我不时感受到他努力想要压抑下去的烦躁。思考间歇的停顿,也变得像太阳蒸发一滴水那般,漫长而焦灼。一个小时后,他委婉地说,“差不多了吧我感觉……”

34岁的浙江大学医学院教授侧过身,自顾敲打起办公桌上的笔记本电脑——一份材料的deadline还剩半小时。摄影师还想请他去科研楼下,补张背景开阔的照片。他没有回头,拱手求饶,还是细声细气的口吻,“不行不行不行,放过我吧。”

阴影从见面起就已浮现。为了获得干净的背景,摄影师提出要搬动靠墙的一张沙发,他下意识说着,“有必要吗?”“快点。”实验室里的拍摄要顺利些,他一把抓起白大褂主动披上,淡定地端起装着蝾螈的小水槽,“这个是要‘牺牲’掉的。”

在这里,所有实验动物的“殉职”叫作“牺牲”。透过玻璃壁,一只拥有婴儿般粉红肌肤的两栖动物,正瞪着大眼张望着比它还古怪的人类。未来,它的各个器官组织会成为薄薄的切片,细胞解离、消化后,一一落入指甲盖大小的微孔板里,等待被测序、“画像”。

技术已非难题,但国际竞争激烈异常。这似乎是郭国骥的压力之源。继小鼠之后,郭国骥实验室目前已经开展三个物种细胞图谱工作,多篇相关论文正在投稿或评审阶段。就连走在路上,脑子里萦绕的还是这样的问题:“我们的时间不多了。”生怕国外团队携学术话语权优势分分钟抢先。

时间回到2018年2月23日,郭国骥及其团队正是“爆冷”的主角,其实验室构建的“世界第一张小鼠细胞图谱”在《细胞》(Cell)杂志发表。这时,距离他由哈佛医学院(博士后)归国,仅仅过去了三年多。

两周后,欧美科学机构领衔的“人类细胞图谱计划”(HCA)公布了项目正式落地以来的首份成绩单——人类25万个发育细胞的图谱,数据量只相当于郭国骥小鼠图谱的六成多。

“美国很多学校根本没有预料到中国会冷不丁爆出这样一篇文章,包括斯坦福、麻省理工、哈佛的教授私底下有的联系我、有的传话到我耳边,对这项成果评价很高,不得不承认我们确实抢了他们的风头。”郭国骥曾这样感叹。

生命科学的“元素周期表”

“21世纪是生命科学的世纪。”和许多80后同龄人一样,郭国骥是听着这句话走进生物专业的。其标志性里程碑就是2003年4月15日宣告完成的人类基因组计划(HGP)。它被誉为生命科学的“登月计划”,耗资30亿美元,有六国科学家参与其中。

如今,全基因组测序成本已降至数千美元以下,大众消费级基因检测产品市场火热。基因治疗等生物技术的飞速发展,是当年的郭国骥无法预料到的。

曾在物理、数学、化学“全国中学生竞赛”上均有斩获的他,进了大学只觉得生物专业知识非常繁琐,“尤其是发育生物学、细胞生物学,生物体系变量太多,完全不像物理、化学一样有特别明确的规律和方程。”当年活跃在武汉大学文艺社团的他,还创作过一首名为《郁闷》的歌曲,唱着普通学子的心声,“每一次的实验,数据都太烂,失败失败得郁闷”,“一不小心,就挂了几个学分,自责自责得郁闷”……

后来,还是科研的好奇心将郭国骥从校园原创歌手的轨道上拉远。他渴望能最终解码生命方程,就像坐拥牛顿第二定律,或是一张化学元素周期表,“有了这个方程,无论什么物种的基因组,只要给出序列,不用做任何研究,我们也能预测出它到底有多少细胞种类,各是什么样的状态。”

早期基于群体细胞分析所获得的平均性数据,往往忽略了细胞个体间广泛而巨大的异质性。事实上,人体各类细胞的总量,是银河系恒星数量的100倍,现在还没有人能宣称,人类细胞的种类究竟有多少。

2009年以来,单细胞转录组、基因组、全基因组测序技术相继出现,使得人们能够前所未有地清楚识别特定细胞及其功能,深入了解生物体的生理和病理机制,如干细胞的分化、神经细胞的发育、癌细胞的病变机理、免疫细胞的功能等等。单细胞组学也被Deep Tech列为“2019生命科学领域十大技术趋势”之一。

“人类对于生命的认知就像对浩淼宇宙的探索,单细胞测序赋予我们更为特殊的‘观测’手段,去探索生命体‘星空’中不曾发现的重要物质。”在许多公开场合,郭国骥会用这样诗意的语言描述自己的宏图。通过海量的单细胞转录组大数据分析,不仅能够发现全新类型的细胞,甚至还能模拟一些生命调控现象。

郭国骥团队绘制的小鼠细胞图谱,覆盖了小鼠不同生命阶段近50种器官组织的四十余万个细胞,对每一种器官内的组织细胞、基质细胞、血管内皮细胞和免疫细胞亚型进行了详细的描述。比如,光肺部就有三十多种不同类型的细胞。

“大家以前只看到肺泡,其实在它们周围有好几种亚型的基质细胞。过去对基质细胞的研究很少,不够深入,我们研究发现,其实它对组织特异性微环境有很重要的调节作用。现在我们把它都‘抓出来’,以后如果要再生一个肺组织的话,就不仅要有肺泡的上皮细胞,还要有基质和免疫细胞。通过比对细胞图谱数据库,我们还可以看到分化后肾脏上皮细胞的污染,或者胰岛β细胞分化不够成熟,做出精确的鉴定。”

“如此丰富的单细胞转录组测序数据采用同一种技术、来自同一个实验室、有统一的质量控制标准,这是小鼠单细胞图谱测序数据的‘金矿’,必将为以小鼠为研究对象的发育生物学实验室提供巨大的帮助。”北京大学生命科学学院教授汤富酬这样评价。

目前,郭国骥实验室为小鼠细胞图谱建立了专门网站,供科学家共享数据。他们也在与一些团队合作,对图谱中发现的少量全部表达预测基因的特异性细胞,进行基因编辑敲除实验,验证它们的具体功能,但这类实验预计需要四到五年,才能得到比较确信的结果。

“把不可能变成可能”

早在于新加坡国立大学读博期间,郭国骥就进入了单细胞组学领域。作为入场超过十年的“超级玩家”,他毫不掩饰自己的学术自信和“雄心”,“普通实验室会专注于某一种细胞种类或者某一个信号通路去做功能的研究,但这样的工作最终还是无法看到生命调控的全貌。”

“一般擅长技术研发的实验室,不会想要回答那么有野心的问题,把整个物种(细胞图谱)都做出来。有这样想法的团队,可能在生物技术上懂得不是太多,无法自己去搭建平台。即便两者兼顾,又可能不具备生物信息分析的能力。而我们团队在这三方面正好有一个平衡点。”郭国骥对《南方人物周刊》说。

“野心”始于哈佛医学院博后期间。2013年,郭国骥完成了小鼠血液系统的单细胞图谱绘制工作,并建立了新的造血干细胞分化模型。“既然我能检测一到两个元素,我当然希望把整个‘化学元素周期表’都补齐,这是很容易想到的。但是当时我们用商业化测序平台,分析一个细胞就要大约100元人民币。血液系统一做完,就已经超支了,这会影响到整个实验室(的其他项目)。所以成本是关键,当时很多人忽视了这个问题。”

2014年,30岁出头的郭国骥经由浙江大学“高层次人才引进计划”回国,成为浙大最年轻教授、博导之一。经费限制,仍然是摆在他面前的“大山”。当他拿出小鼠细胞图谱的项目申请书时,许多人不相信这么年轻的PI(首席研究员)有能力完成这么庞大的任务。揣着100万元左右的项目经费,想做50万个小鼠单细胞测序,相当于每个细胞的检测成本必须砍到两块钱左右。

由于十多位团队成员均为在读硕士、博士生,他们的工作很多都是“现学现卖”。浙大医学院2015级研究生姜蒙蒙是郭国骥带的第一届学生,据她回忆,能不能把实验平台搭建出来,当初团队成员心里都没底,“郭老师决定要做完全国产化的高通量单细胞测序平台,试剂、材料等供应商都得我们一个一个去摸索和尝试。一般人都喜欢在已有的平台上做项目,自主搭建平台存在各种风险。完全自主搭建一个原创的平台是需要勇气和魄力的,但是敢于走前人没有走过的路的拓荒者,永远都是不朽的。”

实验平台指的是一块琼脂糖浇筑的微孔板,是实验室里的常见材料。看似只是一块边长三厘米的正方形薄片,上面却密布着十万个直径30微米的“小坑”,由细胞解离而成的单细胞悬浮液倒上去后,约一万个细胞就被“捕获”在一个个坑内。紧接着,实验室设计合成的数万个直径25微米的磁珠索引,也逐一落入坑内,将单细胞封住,作为DNA索引标记,方便最后一步测序。

孔的大小、细胞密度、磁珠的合成等,决定着细胞的捕获率。“这个过程中参考了很多文献,在这些基础上再做创新。平台搭建就花了近一年时间,每天都在摸条件,现在也还在继续优化。”姜蒙蒙说。由于团队各方面经验不足,难免会走一些弯路,“比如有一步骤只是简单的PCR,但我们发现扩增序列一直不正确,过了一个星期才意识到普通的Taq DNA聚合酶会在PCR产物3´端带A,换上高保真酶才解决了问题。在后期小鼠实验时,像心脏、大脑等难消化的组织,我们也需要找其他实验室寻求帮助。”

郭国骥介绍,过去传统的单细胞测序技术一次只能捕获数百个细胞,后来开发的“微流控”和“微液滴”技术,通量和效率都大大提升,但细胞被捕获的过程缺乏质控,且对设备要求太高,不太容易规模化操作。相较而言,他们自主开发的Microwell-seq平台可以洗涤悬浮液中的残渣,同时“微孔”如果捕获了双细胞,还可以对其进行吹打,降低污染率,兼具高通量和高质量的双重特性,且成本低廉,填补了国内相关技术的一个空白。

不过,限于国内商业公司的专业技术水平,Microwell-seq平台专利的商业开发前景尚不明朗。郭国骥面对的最新挑战是,有外国科研团队开发了一种百万级别的单细胞测序工具(一次可测百万个以上单细胞),上个月成果抢先发表,这与他们实验室正在研发的新技术极其类似,“我们只能往千万级别去推进。我国在原创性技术的研发能力上还有系统性的劣势。很多时候第一个想到和第一个完成之间隔了十万个为什么”。

“郭老师老是问我们,你的文章亮点是什么?多想一下跟别人不一样的地方。对我们学生来说,刚开始接触还是蛮难的,我们喜欢依样画葫芦,先画出来,再去思考如何画得不一样。有时候我们也会抱怨,这些研究别人都没做过,让我们如何下手?但对于郭老师来说,他觉得科研就是把不可能变成可能,有创新的科研才有灵魂。郭老师就是能创造这种idea的人。”姜蒙蒙笑说。

“最拼PI”的中国心

“一个初出茅庐的年轻教授单挑了整个学术界。”在一篇专访郭国骥的文章中,科学公众号《驻波》不吝美言。作者“博”为哈佛计算生物学方向博士,其所在实验室同样做单细胞组学研究,郭国骥的小鼠细胞图谱《Cell》论文发表次日,他眼见实验室里所有人都在热议,难以抑制同为华人科研工作者的“一点小小小的自豪感在心中激荡”。

“1998年,Craig Venter觉得HGP计划进度太慢,自己靠shotgun新技术成立了私人公司Celera Genomics,宣称可以用HGP成本的10%在四年内完成首个人类测序,并获得人类基因组的专利。最终倒逼HGP不得不加班加点,在三年内完成了Human Genome的基本草图。”在“博”看来,郭国骥的工作无异于“Craig Venter”的翻版,“在几乎所有目光和财力都集中在以Broad Institute (哈佛-MIT共建研究所)为首的欧美顶尖机构的情况下……出人意料地成为最大‘黑马’。”

2017年10月,“人类细胞图谱计划”获得陈-扎克伯格基金会(CZI)巨额赞助,成为2017年度全球生物领域最热话题之一。其目标就是利用单细胞测序技术,对人体超过37万亿个细胞进行系统分类和解码,以此推进对人类疾病的诊断、监测和治疗。

首批入选的38个项目中,仅有一个来自中国,研究者为清华大学教授张学工,研究方向为单细胞测序分析的生物信息学全景。对此,中国科研工作者往往很容易联想到,人类基因组计划中,中国科学家只争取到1%的测序工作,而美国和英国科研机构则分别占了54%和34%左右。

在激烈的国际学术竞赛中,郭国骥鲜明地感觉到国家话语权的重要性。他的实验室最早一篇有关seq-well的技术文章,被Nature Methods拒稿,但同时期Broad Institute某实验室的类似文章却被接收,他一边反思文章可能存在的不足,一边鼓足劲搞票大的,也就是后来一举成名的小鼠细胞图谱。

早年在哈佛跟随犹太人“老板”的体会,进一步加深了他的民族认同和责任感,无论是家庭教育还是学术传承,都必须培养“马拉松精神”,“他们不一定有中国人显得那么聪明,但是非常踏实勤奋,要解决一个重大科学问题,就一直沿着那个方向走一辈子,眼光很长远。”

“很多人会说,不就是刷个CNS(指 《细胞》、《自然》、《科学》三大刊),也没啥创新。其实只有建立这样的科研基础,在更多领域有了话语权,才能形成良性的科研生态,诞生更多创新。”郭国骥感叹,“正是因为有施一公先生多年奋斗、持续出成果,整个结构生物学领域,中国才占据了一定的优势和话语权,体现在相关文章更容易发,其他人也更偏向引用中国学者的文章。如果中国有一百个施一公一样的人,就有机会训练出一千个能做更有创新工作的年轻人,而他们也许就是未来引领世界的动力。”

不过,他仍然清醒地承认,“我们实验室也只是在一个针尖般大小的领域,暂时能够领先半个身位那种感觉。要在细胞图谱整个面上实现超越,没有个五到十年肯定是完成不了的。而且还要实验室的学生都能成长起来,每个人都能独当一面才有可能,现在还差得很远。”

作为公认“最拼的PI”,郭国骥常常工作到半夜,赶文章最忙的时候甚至通宵不睡觉。“可能因为老板的风格是这样,我们实验室是没有什么娱乐活动的。”姜蒙蒙笑称。有时候看到学生在打游戏,郭国骥也会温和地敲打两句,“他觉得你现在应该多做点实事,让自己变得更好,对以后有用,或者有影响。至少打游戏想成为专业的还是很困难的,在这方面他有点强迫症,就是任何事要做就做到最好。”

有一次,姜蒙蒙问他,人一定要过得很优秀吗,其实平平凡凡地过一生,不也很幸福吗?

郭国骥淡淡回她,“浙大招这么优秀的学生进来,总是要培养几个对国家和社会有用的人才。”

人物周刊:用一个词或一句话形容自己的现状?

郭国骥:还可以更努力吧。

人物周刊:对你父母和他们的成长年代,你怎么看?你理解他们吗?

郭国骥:很不容易。我父亲45岁才生了我。他们的梦想就是我能够成才,所以从小对我的要求都非常严格。

人物周刊:对你影响最大的一个人、一本书,或者一部电影?

郭国骥:《阿甘正传》挺喜欢的,但更震撼还是《肖申克的救赎》吧,读研究生时候看的。其实每个人都是在做自我救赎嘛,但是能够用那么长时间,一个石子一个石子地自我救赎,这是毋庸置疑的英雄主义。

人物周刊:对我们的下一代,你有什么期待?

郭国骥:民族复兴的道路很艰难,不能松懈。其实我们1840年往后民族衰弱的这段历史,一个是比较惨痛,另外一个也要意识到,能够站起来还是很不容易的。比如说现在的中东、非洲,和平本来就是一个奢侈品,现在有这样的机会,我们这几代人的压力肯定是要大一些。人均收入要追赶世界一流国家,追赶美国,还有很长的路要走。尤其走出这种原创性(道路)的国家,还需要大量年轻的科学家。但是如果不去奋斗的话,你在世界的任何一个角落去生活,都无法获得最终的认可。

犹太人当时也遇到了很多的苦难,但是现在基本上是把持了美国的经济科技文化。对吧?他们完成了自己民族的使命,我们不是说一定做得比他们好,但我们人口的基数在这里,不获得相匹配的世界认可度,对不起我们自己的民族。

对于孩子的教育,我也还是会严格的。亚洲人和欧洲人的一些身心条件,也许影响到他们生活和工作的方式。你看亚洲比较成功的公司,都相对比较军事化,管理规则性比较强,成功的国家也有这样的特点,法律比较严厉。我不是说喜欢这套体系,但我担心如果给予过多的自由,人会变得懒散。

人物周刊:对你所从事领域的前景怎么看?

郭国骥:单细胞组学和细胞图谱前景很广阔,是我们研究生命的一个新的方向。

人物周刊:责任、权利和个人自由,你最看重哪个?

郭国骥:在物质和资源并不是很丰富的民族和国家,社会责任要高于自由。个人见解,不一定对。

人物周刊:你珍视自己的哪种品质?最想改进的一个缺点是?

郭国骥:珍视的品质,勇于探索。

最想提高自己同时处理多个事情的能力,multi-tasking,这一点我比较弱,我一次就只能做一件事情。这可能和大脑结构有关。

人物周刊:最不愿意把时间浪费在哪方面?

郭国骥:开会吧。

人物周刊:在时代的前进中,你期待自己充当怎么样的角色?

郭国骥:就是做好手头的事情呗。

获奖理由:

上亿资金,全球顶尖团队,汇聚“人类细胞图谱计划”。然而一年前,世界第一张哺乳动物细胞图谱在中国实验室诞生时,人们不由惊叹,“一个初出茅庐的年轻教授单挑了整个领域。”他带领的团队同时具备生物研发的技术、生物信息分析的能力和解码生命方程的雄心。团队所构建的Microwell-seq技术平台,将推动前沿单细胞测序技术在基础科研和临床诊断的普及和应用。小鼠细胞图谱的完成,将给下一步人类细胞图谱的构建带来指导性意义,并惠及生物学和医学的多个领域

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